会议主题：
mRNA 疫苗专家交流会议时间：2022 年 4 月 17 日
会议内容：
Q：国内 mRNA 新冠疫苗领域有哪些核心玩家，各自技术上的特色，以及目前披露的产品在保护效率和安全性方面的表现？
A：国内已经进入临床的有 7 家，分别是沃森生物、斯微生物、珠海丽凡达，分别进入到二期或三期；云顶新耀 mRNA 疫苗进入二期；三个进入一期的是瑞博生物、康希诺生物、石药集团；此外，处于临床前阶段的有瑞科吉生物、威斯津生物、、国药中生复诺健和蓝鹊生物等。从技术角度，自主研发的有沃森、斯微和丽凡达，沃森沿袭了国外 mRNA 技术和 LNP技术专利，丽凡达用得极有可能是上一代的 MC3 的专利拓展技术，斯微用的是 LPP 的技术。复星的复必泰是直接引进的，康希诺和云顶新耀整个产线也是从国外引进的。早期的几家核心抗原用得都是 S 蛋白 RBD 区域，是短的 mRNA，最近石药和康希诺极有可能用全长 S 蛋白的 mRNA 技术，所以在生产工艺难度、免疫的效果等方面应该也会产生比较大的不同。加上 LNP 本身对于免疫效率的影响非常大，各个厂家要么引进，要么独立开发，要么使用早期容易过期的专利替换，所以后期的差别应该会拉开。此外，艾博宣称可以在比较高的温度下面进行储存，复必泰是在比较低的条件下存储。目前披露的临床数据以艾博为主，最近石药、艾美也有一些数据。斯微因为前面第一期工艺的问题，第一期疫苗开发不顺利，现在是第二期开发。
Q：在疫苗设计上面做哪些改进，能够拓展疫苗的适用性，对未来的突变株也有效？哪家做得比较好？
A：目前的情况和流感一样，很难预测下一代的流行毒株是什么，所以没办法做到预测下一个病毒的 mRNA 的序列产生什么变化。要拓展疫苗的适用性，一个是要加强流行病学的调查分析，选定一个特定的毒株。二是生产工艺和开发过程要加快，把时间缩短，这样与社会面上流行的病毒就会更接近。最近从瑞吉和的石药新的数据上面看，对德尔塔和奥密克戎的中和抗体比较好，而沃森开发设计的时间比较早，有可能后面的效率不如新申请 IND 的侯选毒株。后面设计的时候为了避免突变产生太大影响，其抗原尽量包含全长，采用全长 S 蛋白比只有一小段的抗原 RBD 序列抵抗突变的能力更强。此外，要把其他的 LNP 技术和 mRNA本身的基础技术做到更好，来补偿由于病毒突变漂移产生的抗原漂移。
Q：mRNA 疫苗从开始立项到获批上市的时间周期？
A：正常情况如果不是疫情爆发期的话，没有五年以上几乎是不可能的，要经过一系列的临床和安全性的评价。现在疫情的情况下走的都是绿色通道。以艾博为例，从 2019 年到 2022年基本是一年一个临床期，目前到三期。目前国内的产业链和基础供应链没有形成，会耽误一些时间，后面的玩家有可能会稍微快一点。国外更快一些。
Q：假设以后整个产业链建立起来以后，您觉得这个时间可以缩短到什么时候？A：特别的紧急情况的绿色通道至少要两年时间左右，因为时间太短了还是有风险的。有很多工艺细节、原料细节需要时间克服。
Q：目前 mRNA 疫苗研发主要的限速步骤是什么？
A：主要是工艺方法和工艺稳定性。设计理念比较容易学习获得，如果用到了国外的相关技术，需要工艺转移嫁接的过程，还会面临授权的问题需要解决。
Q：国内 mRNA 产品出海可能会面临哪些核心的专利问题，通过什么样的方式来避免？
A：大家的策略各不相同。像康希诺和云顶新耀直接从国外引进来，其 LNP 技术不存在专利侵权问题。还有像艾博自己布局了一些制剂专利，从我们专业的角度分析应该不会侵权。还有一些如丽凡达的专利分析来看，它的主要成分是现在国外 mRNA 专利上一代的技术比如MC3，极有可能会专利过期，通过加以改善可能达到比较好的终点。剩下的是通过自己研发，不确定性很强，要做更多的临床药理、毒理和代谢研究，此外工艺也有技术壁垒，微流控和喷射流脂质体的生产工艺很多都是有设备和专利。另一块难以避开的是mRNA的修饰专利，体内天然存在的可以降低免疫源性的修饰核苷酸很有限，找到新的有效的核酸修饰难度很高。虽然 LNP 开发比修饰核苷酸要难，但是它的空间要比修饰核苷酸大。另外一个就是加帽，有两个主要的技术流派，一个是加帽酶，一个是修饰核苷酸帽子类似物，帽子类似物也是很难逾越的。总结就是四大块，修饰核苷酸、帽子类似物、LNP 和工艺上的技术。
Q：目前 mRNA 疫苗工业化放大生产的难点在什么地方？
A：首先是 mRNA 规模化合成，因为没有积累，原来的工艺不支撑做比较长的 mRNA。第二，有了设备还需要工艺流程，对设备进行编排和技术连接。最核心的是 mRNA LNP 的包装，国内几乎没有这个设备，两个主流技术，一个是微流控毛细管混合技术，还有一个是喷射流，一家德国的，一家加拿大的，几乎没有国产的。与此同时，mRNA 是一个生物大分子，它和其他小分子和普通蛋白的纯化不一样，对设备和填料要求非常高。第三是标准，国内发展了两三年的时间，国外有 15 年以上的时间，他们会摸索很多的工艺细节和质控标准。质控的仪器也非常尖端，现在引进这些高端设备周期都非常长，这些都会限制到工艺的成熟和项目的推进。
Q：国内 mRNA 的各个核心玩家在生产 mRNA 疫苗时，在产业链、配置、仪器、生产原料等方面都会有一些差距，您比较看好哪家公司 mRNA 疫苗上市后的生产能力？
A：如果上述技术能够走通，其实生产能力对中国厂家来说问题不大。原材料方面，国内企业发展还是很快的，因为这些技术是比较基础的。包括 NTP、哪怕帽子结构国内也都能合成，所以物料的国产化应该不是特别大的问题。国内药物企业谁能跑得最快不是最关键的，最核心的是有效性，比如艾博一期的数据，明显不如国外辉瑞和 moderna 的产品。
Q：从技术的角度分享一下影响新冠 mRNA 疫苗临床保护效率的关键因素有哪些？
A：主要是对抗原的设计，核心的氨基酸序列、氨基酸序列的长和短、以及设计的稳定性，对 RNA 来说，涉及到 RNA 的结构、修饰核苷酸、RNA 序列的组合问题等，会影响它的表达量和免疫原性。最重要的还是 LNP。
Q：mRNA 疫苗储存、运输方面可以做哪些改进？
A：艾博宣称可以在比较高的湿度或温度下保存较长时间，但是这样申报周期比较长，因为对于稳定性的研究一定要经过比较长的时间。主要还是从分子的设计和 LNP 里的相关组分比例来实现这个目标，短期内要实现比较难。
Q：目前 mRNA 疫苗的临床方案设计上，采用正常接种程序还是采用序贯接种，需要对入组人群之前接种过哪些疫苗做严格的限定吗？
A：现实的情况是绝大多数人已经接种过疫苗了，国内基本上只能采用序贯接种，因为绝大多数都已经注射了。第一点，mRNA 疫苗的空间已经没有以前那么大了，这毋庸置疑；第二点，序贯这个概念不是现在发明的，在我们早期做研究，给动物免疫也可能是先注射 DNA疫苗再注射蛋白疫苗等，这都叫序贯，都是有可能的。
Q：受试者之前接种疫苗的种类、接种时间上要做严格限制吗？
A：要看是不是形势严峻，如果很紧急可能会加快，但是实验肯定还是要做的，实验目的是研究在什么样的时间点接种增强效果会比较好。
Q：目前 mRNA 疫苗研发，如何选择临床终点可以加快疫苗上市？
A：目前疫苗研发厂家都知道形势严峻、时间紧迫，所以我认为再加速也不太可能。企业也明白预测产品效果是非常难的，所以会在开发一代的时候也在开发二代、三代，通过这样的手段确保自己的产品最后能够获得通过或面向市场。
Q：假设奥密克戎迟迟无法被彻底消灭，按照目前的变异速度，可能一年或半年就会爆发出一个新的毒株，会出现人们每年都要接种新疫苗的情况吗？
A：从科学或行业的角度来说，不可能经常接种。真正要完全解决这个问题如果时间较长，可能要通过吃药来解决，或者实现了工艺设计深层次突破。但是在这一年半载里面，如果国际社会中大家都无法解决这个问题，可能会让大家再接种一两针。但目前我们已经看到苗头，国内或国外的化合物或治疗性药物，已经开始产生比较积极的结果。
Q：目前 mRNA 疫苗的参与者较多，谁最终能广泛占领市场？是由上市速度还是由最终实验数据来决定？
A：一个常规的疫苗开发，正常的监管流程下来需要五年、十年。所以要进入 mRNA 领域的玩家，他们可能是在利用目前针对新冠疫苗的快速机制来搭建自身的 mRNA 平台，在此期间使流程、工艺、技术团队等变得更加成熟。很多厂家最终的目的可能并不是新冠 mRNA 疫苗市场，而是用新冠疫苗来进行试测，完善自己的 mRNA 技术平台。
Q：mRNA 疫苗的发烧副作用等安全性问题是否是推广 mRNA 疫苗的阻力？A：这取决于安全性问题的严重程度。国外的接种情况证明，mRNA 疫苗技术的先进性以及mRNA 疫苗的副作用对于疫苗领域的研究者来说是可以容忍的。国外准备接种第四针以及国外监管专家、政府的允许，表明 mRNA 疫苗的副作用是经过检验的。但国内的 mRNA 疫苗对于我们来说是一种新型的疫苗，需要进一步检验。例如艾博的 I 期，结果稍微令人失望，表现出较多的副反应，以及有效剂量窗比较小。
Q：斯微生物 LPP 递送系统与常规的 LNP 系统相比较的优劣势？
A：首先 LPP 递送系统作为一种新型的技术需要去证明其有效性，其次 LPP 和 LNP 在原理上基本是相近的，LPP 是把 mRNA 在纳米颗粒中进行了一定的压缩，包装的效果更好。我没有看到相关的数据，无法做出更客观的评估，但是 LNP 是已经证明成功的技术，LPP 系统还需要去证明，所以前者的容易程度和风险性上会小一些。
Q：前面说到 mRNA 疫苗不能多次接种的原因？以及这是否会降低其市场空间？
A：如果一个疫苗不能保持非常长的保护时间的话，每隔一段时间去加强免疫是可以的。但是现在 mRNA 疫苗的热度较高，不意味着 mRNA 疫苗没有问题，因为 mRNA 疫苗是一个没有被世界长期使用的、可验证风险性的技术。例如国外一些专家认为，mRNA 是作为一种类病毒的基因物质，可能会对免疫系统产生影响，短期内虽然无风险，但中、长期尤其对于未生育的群体来说，其风险性是是不确定的。国外有研究表明，RNA 进入体内，若体内有反转录的酶，检测到微量的 RNA 转录为 DNA，这带来的长期危险性目前来说是未知的。
Q：灭活或者重组蛋白的安全性更好，随着新冠可能突变，传播性越来越高，症状越来越轻微，接种以上两种疫苗是否会成为一个更加安全和更加多频次的选项？
A：是有可能的，但是我认为不可能一直靠疫苗来应对新冠，例如治疗感冒，药物是主流，疫苗不是主流。疫苗的效果和影响需要 10 年、20 年来观察和反馈，包括灭活和重组蛋白疫苗，也是经历了较长时间的探索，之前也有一些问题。
Q：由于疫苗接种后不良反应的真实世界数据滞后于当时的疫苗接种，如何界定疫苗的不良反应情况？
A：首先如果疫苗的不良反应存在无法准确界定的风险，那就不要大范围推广多频次的接种；其次流感疫苗能够多频次接种、厂商能够提前知道并生产第二年所需的疫苗，是因为针对流感病毒相关的流行病学研究很多，包括对于候鸟的迁徙、对于人类各个区域流感基因型的鉴定，之后评判出流感病毒的趋势，预测出可能的基因型。但是新冠疫苗的变化太快，比流感还要快，所以预测方面很难进行。
Q：LPP 或 LNP 包裹 mRNA 在不同环境下表现出不同的稳定性，稳定性的差异体现在何处？
A：mRNA 比较稳定，属于生物大分子的药物。由于人体细胞屏障的限制，我们根据细胞膜的性质开发出 LNP 技术，使得 mRNA 能够进入细胞。具体的技术是把 mRNA 这种大分子包裹在纳米颗粒中，纳米颗粒不稳定指的是泄露、尺寸变大、Ph 值、可解离的物理性质等发生变化，错过最优粒径的窗口，使得纳米颗粒无法进入细胞。
Q：脂质体 LNP 能否用到肿瘤等其它疾病领域？
A：在疫苗方面是可以的，mRNA 的最优之处在于低毒性和可重复性，任何的蛋白药物都可以由一条编码基因所编码，整个工艺包装几乎是一样的，所以脂质体 LNP 技术可以平移到其他类似疫苗中，除非给药方式不一样，例如皮下注射转为鼻咽吸入或滴眼等，是不适用的。在 mRNA 肿瘤疫苗和基因治疗方面，情况有所不同。如果 LNP 是体内传输治疗性给药，是与血液发生相互作用，而若是皮下免疫，其表达所受到的干扰更少，但是如果进行细胞免疫治疗或者基因治疗，是与前面血液中循环所遇到的环境完全不同，例如细胞治疗是在体外制备，再转移治疗性细胞进入体内，不同治疗方式所遇到的环境不相同，所以 LNP 的类型有区别，调整较大。
Q：在现有疫苗基础上开发新的新冠毒株疫苗，使用 mRNA 技术是否会加速研发进程？
A：加速是肯定的，例如艾博可能也在开发奥密克戎克隆病毒，肯定在原有基础上会加速一些。
Q：理论上是否所有的多肽疫苗都可用用 mRNA 疫苗替代？
A：是的，mRNA 疫苗就在于，大家共识所有的蛋白都是应该可以用核酸密码来编码的，所以所有的治疗性蛋白理论上都可以转化过来。
Q：国内七家公司都是使用一代病毒的候选毒株进行生成吗吗?
A：不是的，例如康希诺和石药进行的晚，她们实际上使用的是 delta 和 omicron。
Q：新一波判断疫苗有效或者无效的标准？
A：判断疫苗有效性的标准没有变，所以现在研发厂商的成功几率在变低。研发的速度很重要，例如国外第三家 mRNA 疫苗 CureVac 速度稍慢，一些人认为是 MP 的问题、修饰核苷酸设计的问题，但还有一个明显的因素是毒株已经变成了 delta。七家国内公司中，50%的公司是想要借助新冠的绿色通道打通 mRNA 疫苗产业。
Q：香港接种的莫德纳的副作用较大，防感染率也一般，为何国内公司集中于研发 mRNA 疫苗？
A：防感染差的主要原因是现在毒株的传染能力太强，但是防重症率和防死亡率已经很不错。莫德纳的副作用可能稍微严重一点，但是产生的抗体力度比较强，防重症率和防交叉感染率是比国内的灭活疫苗和亚单位疫苗要好。
Q：国内今年能批准的 mRNA 疫苗有哪些？
A：国内走得最前面的是沃森生物，如果沃森生物的 mRNA 疫苗再不出来，后续的市场空间可能也比较小，因为复必泰也不会一直搁置不批，所以沃森生物的数据只要相对可以，我认为很有可能批准的。如果还在 I 期临床试验的，今年应该不太可能获批。
Q：艾博二期应该完成了，但是相关论文没有发表，那么临床试验从结束到数据清理，能够发表出论文的时间大概多长？
A：临床试验论文发表的节奏是没有人规定的，不发表论文也是可以的，发表论文应该是有一些商业上和推进进度的考虑。例如艾博采用了一个新的 LNP，是第一家公司，所以会发表论文及时披露。同时没有发表论文的原因也可能是要收集的有效性数据所需的等待时间较长，可能没有整理完毕。
Q：以色列这些国家推广第四针或者后续更多加强针，是为了维持中和抗体滴度，还是因为疫苗有一个比较好的重症保护率，所以才继续推广？
A：以色列的报道，说明第二针加强针对于奥密克戎的保护力不好，一个根本性的原因是抗原已经发生漂移，所以效果不太好。但是接种加强针，会诱导体内 T 细胞、B 细胞的免疫变化，一方面虽然变异后抗原和抗体不匹配，但接种加强针能提高抗体整体力度，缓解这种不匹配的情况；另一方面通过唤醒 T 细胞、B 细胞的免疫反映，利用其他形式来抵抗新的病毒，降低重症率，但是其中的机制研究才刚刚开始，现在无法给出一个完整的答案。
Q：如此密集地接种加强针，后续的副作用如何平衡？
A：相当一部分学者不支持频繁接种加强针，但是目前面临社会和政治困境，如果不接种加强针，一些国家无法承受高死亡率。
Q：如果艾博的 III 期临床结果差强人意，国家是否会提前获批复必泰？
A：这个不确定，但是在复必泰数据较好、已经使用在人体的情况下，我认为复必泰总会获批。
Q：如果上海的疫情在一个月内得到控制，国家是否不需要批准复必泰？
A：不会的，在已经完成完整临床试验的情况下，复必泰没有理由不批准。
Q：国内几家 mRNA 公司所用的序列是全长还是 RBD？
A：艾博采用的是 RBD，最近的康希诺没有披露，石药披露的是全长，以及是化学修饰的。